Forskere ved Weill Cornell Medicine har identifisert en uventet kilde til hjerneskade som driver demens: frie radikaler fra mitokondriene i astrocytter. Funnene, publisert 4. november i Nature Metabolism, peker mot en ny, målrettet behandling som beskyttet nerveceller i laboratoriet og bedret sykdomstegn hos mus. Resultatene kan endre kurset for demensforskningen.

Et overraskende gjennombrudd

Demens, inkludert Alzheimers og frontotemporal demens, har lenge vært knyttet til skader i nerveceller. Den nye studien snur perspektivet: støttecellene rundt nevronene – astrocyttene – ser ut til å være sentrale drivere av skaden via mitokondrielle frie radikaler.

Hvor oppstår skaden?

Forskerne pekte på et spesifikt sted i mitokondriene: Complex III. Her kan frie radikaler lekke ut og skade celler. Overraskelsen var at de skadelige molekylene primært kom fra astrocytter – ikke fra nervecellene.

«Vi kan nå målrette spesifikke mekanismer og gå etter de eksakte stedene som er relevante for sykdommen», sier Dr. Anna Orr ved Weill Cornell Medicine.

Hovedforfatter Daniel Barnett fant at når astrocytter ble utsatt for sykdomsrelaterte faktorer som betennelsesmolekyler eller demensrelaterte proteiner, økte produksjonen av mitokondrielle frie radikaler dramatisk.

Ny presis tilnærming: S3QELs

For å dempe skaden utviklet teamet en ny klasse forbindelser, S3QELs. De blokkerer frie radikaler direkte ved kilden i Complex III, uten å forstyrre normal cellemetabolisme.

«Når vi la til S3QELs, fant vi betydelig beskyttelse av nerveceller, men bare i nærvær av astrocytter», forklarer Barnett.

Virker i dyremodeller

I mus med frontotemporal demens ga S3QEL-behandling flere effekter:

• Redusert aktivering av astrocytter
• Lavere uttrykk av betennelsesgener
• Reduksjon i en tau-modifikasjon knyttet til demens

Effektene oppsto selv når behandling startet etter symptomdebut. Langtidsbehandling forlenget levetiden hos mus, var godt tolerert og ga ingen signifikante bivirkninger. Dr. Anna Orr tilskriver dette den svært målrettede virkningen av forbindelsen.

Hvorfor feilet antioksidanter før?

Årsaken til at tidligere kliniske forsøk med antioksidanter i stor grad har mislyktes, kan være deres manglende evne til å blokkere frie radikaler ved kilden og gjøre det selektivt uten å endre cellemetabolismen, forklarer Dr. Adam Orr.

Studien antyder at presis blokkering i riktig celle og riktig del av mitokondriet kan være nøkkelen – i stedet for å forsøke å nøytralisere alle frie radikaler i hjernen.

Veien videre

Forskerne går nå videre i samarbeid med medisinske kjemikere for å utvikle S3QEL-forbindelsene. De vil også undersøke hvordan sykdomsassosierte gener påvirker produksjonen av frie radikaler – og om enkelte genetiske varianter som øker eller senker demensrisiko, gjør det ved å endre aktiviteten til mitokondrielle frie radikaler.

Hovedpoenget: Fokusskiftet fra nevroner til astrocytter – og presis demping av frie radikaler ved kilden – representerer et paradigmeskifte i forståelsen av demens. Med lovende resultater i mus og en klar plan for videre utvikling, åpnes nye spor for mer effektive behandlinger av nevrodegenerative sykdommer.